Im schönen Tal der Elz, nahe ihrer Mündung in den Neckar, ließen sich schon in frühgeschichtlicher Zeit die ersten Menschen nieder. Gegen Ende des ersten Jahrhunderts n. Chr. erreicht mit dem Limes die römische Kultur den Elzmündungsraum, in Mosbach selbst jedoch fand sich bis heute kein Zeugnis einer römischen Siedlung.

Die früheste schriftliche, wenn auch nicht zweifelsfreie, Erwähnung eines Klosters "mosabach" ist in einem Gebetsverbrüderungsbuch des Klosters Reichenau, angelegt um 825/26, verzeichnet. Aus dieser kirchlich-geistlichen Keimzelle wuchs nach und nach ein Gemeinwesen heran. So entstand bald eine Ansiedlung, die in wenigen Jahrzehnten als Markt-, Münz-, Zoll- und Gerichtsstätte Bedeutung gewann. Später, 1241, wird Mosbach im Reichssteuerverzeichnis mit 25 Mark Silber aufgeführt.

Das erste Stadtsiegel weist eine Urkunde von 1290 auf, die somit Mosbachs herausgehobene Stellung als Reichsstand gegenüber den landesherrlichen Städten belegt. An diese Zeit der Reichsunmittelbarkeit erinnert noch heute der Adler im Wappen der Stadt, auf dessen Brustschild sich die Buchstaben OM wiederfinden. Die Abkürzung für "Oppidum Mosebacensis" bedeutet eine "mit Türmen und Mauern bewehrte Stadt", als die Mosbach im Jahr 1291 bezeichnet wird.

Negative Auswirkungen dieser Reichsunmittelbarkeit waren zahllose Verpfändungen der Stadt durch die verschiedenen Herrscher. Zwischen 1297 und 1401 „geschah“ dies der Stadt mehrfach. 1329 verpfändete Kaiser Ludwig IV. Mosbach an Pfalzgraf Rudolf II. für einen Wert von 6000 Mark Silber. Aus dieser Pfandschaft wurde die Stadt nicht mehr ausgelöst und verblieb danach in der Kurpfalz.

Unter Otto I. und Otto II erlangte Mosbach als Neckarpfalz zwischen 1410 und 1499 einen Aufschwung, da beide Fürsten Mosbach zur Residenzstadt ausbauten.

Im Jahre 1499 fiel Mosbach gemäß Erbvertrag wieder an die Kurpfalz zurück. Mit dem Ende der selbständigen Residenz Mosbach wurde die Stadt rasch zu einem Verwaltungsmittelpunkt. Die Kurpfalz richtete in Mosbach ein Oberamt ein, das bis in das 18. Jahrhundert zum bedeutendsten rechtsrheinischen pfälzischen Oberamt anwuchs. Nach der Auflösung der Kurpfalz wurde Mosbach von 1803 bis 1806 den Fürsten von Leiningen unterstellt, im Jahre 1806 wurde die Stadt badisch.

Die kommenden Jahrhunderte, vor allem das 16. und 17. Jahrhundert sahen den Höhepunkt der Stadtentwicklung Mosbachs. Vor allem waren es die Handwerker, die den Wohlstand der Stadt begründeten. So zählt alleine die Zunft der Wollweber, der auch die Leinweber, Färber, Schneider und Kürschner angehörten, zu jener Zeit 131 Meister. Ebenso bekannt war die Stadt für ihren Weinanbau sowie die Messer- und Waffenschmiedekunst.

Auch beim Wiederaufstieg der Stadt nach den Wirren des 30jährigen Krieges spielten Handwerk und Handel eine große Rolle. Unter Kurfürst Carl-Theodor wird in Mosbach eine Fayencenmanufaktur eingerichtet. Seit der Entdeckung einer Salzquelle in den Elz-Auen wurde seit Mitte des 18. Jahrhunderts eine Saline betrieben, die Speise- und Viehsalz herstellte. In ihren besten Zeiten produzierte diese bis zu 15 Zentner Salz am Tag, musste aber aufgrund finanzieller Schwierigkeiten im Jahre 1824 ihren Betrieb einstellen. Noch heute jedoch fließt im Landesgartenschaugelände ein Solebrunnen, der aus der gleichen Quelle wie einst die Saline gespeist wird.

1862 erfolgte - von Heidelberg aus über Aglasterhausen und Obrigheim - der Anschluss an das überregionale Eisenbahnnetz. So war der Elzmündungsraum mit den aufstrebenden Industriezentren im Rhein-Neckar-Raum verbunden. Aufgrund der begrenzten Arbeitsmöglichkeiten in der Region wanderten viele Mosbacher ab, die Stadt selbst behielt jedoch ihren Status als überregionales Verwaltungszentrum. Gleichzeitig wuchs Mosbach zu einer für das Umland bedeutenden Schulstadt mit zahlreichen weiterführenden Schularten.

Vor dem ersten Weltkrieg noch zählte Mosbach eine Tonofenfabrik (Mosbacher Majolika Nerbel), eine Zigarrenfabrik, zwei Stempelfabriken, drei große (und mehrere kleinere) Brauereien, zwei Malzfabriken und eine größere Diamantschleiferei. 1913 schließlich erhielt Mosbach einen ersten industriellen Großbetrieb, die Lokomotiven- und Maschinenfabrik Anton Gmeinder. Zu diesem Zeitpunkt war Mosbach auch weit über seinen ehemaligen historischen Stadtkern hinausgewachsen und eine rege Bautätigkeit veränderte fortan das Stadtbild.

Zur Förderung der Landwirtschaft wurden 1934 in einer Art Pilotprojekt auf dem Bergfeld, der Mosbacher "Allmende", eine erste badische Bauernsiedlung an 24 Erbhofbauern übergeben. Weitere Maßnahmen zur Stadtentwicklung waren die Eingemeindung Nüstenbachs im Jahr 1935 sowie die Vergrößerung der Gemarkung Mosbachs in Richtung Neckarelz.

Die Zeit des Nationalsozialismus hinterließ auch in Mosbach ihre Spuren. Mehr als 40 Mosbacher Juden wurden ein Opfer der menschenverachtenden NS-Rassenpolitik. Auf dem Platz der in der berüchtigten "Reichskristallnacht" im November 1938 zerstörten Synagoge der bedeutenden jüdischen Gemeinde erinnert heute ein Gedenkstein an diese Geschehnisse. Auch war im damals selbständigen Neckarelz vom Frühjahr 1944 an für etwa ein Jahr ein Außenkommando des elsässischen Konzentrationslagers Natzweiler eingerichtet, in dem ausländische Zwangsarbeiter untergebracht waren. Mit dem Einmarsch der amerikanischen Truppen an Ostern 1945 endete für die Stadt der Zweite Weltkrieg, den Mosbach ohne größere materielle Schäden überstanden hatte.

Die wichtigste Aufgabe war nun die Unterbringung zahlreicher Vertriebener aus dem ungarischen Donauraum, dem Sudetenland, Schlesien und Ostpreußen. Innerhalb kurzer Zeit verdoppelte sich die Einwohnerzahl Mosbachs. Die Handwerkerstadt des Mittelalters und die Verwaltungsstadt des 19. Jahrhunderts wuchs nun auch zu einem industriell bedeutenden Standort heran.

Diese Entwicklung zeigt sich auch in der Erschließung neuer Wohngebiete. Im Jahr 1961 begannen die Bauarbeiten für ein bundesweit beachtetes Projekt, die Mosbacher "Waldstadt". Für rund 3.000 Menschen wurde somit bis in die 1980er Jahre eine neue Siedlung geschaffen. Richtung Neckar, wuchsen die Neubauviertel der Stadt mit Neckarelz und Diedesheim zusammen. Im Zuge der Gebietsreform 1972 - 1975 wurden diese beiden zuvor selbständigen Gemeinden ebenso wie die "auf der Höhe" liegenden Gemeinden Lohrbach, Reichenbuch und Sattelbach mit Mosbach zusammengelegt. Seit 1976 ist Mosbach als Sitz des Neckar-Odenwald-Kreises "Große Kreisstadt" und zählt mittlerweile etwa 23.000 Einwohner.

Die seit Mitte der 1970er Jahre durchgeführte Altstadtsanierung mit der Einrichtung einer Fußgängerzone im historischen Stadtkern schuf ein Kleinod, das zum Besuch einlädt. Sanierungsmaßnahmen in den Stadtteilen haben auch dort zu einer spürbaren Verbesserung der städtebaulichen Situation geführt. Dennoch haben diese ihren unverwechselbaren Charakter behalten und können sich zukunftsorientiert weiterentwickeln.

1980 nahm die Berufsakademie – heute Duale Hochschule BW – ihren Betrieb auf, 1993 wurde die Region kurz vor Weihnachten von einem Jahrhunderthochwasser heimgesucht.

Im Jahre 1997 war die Stadt Gastgeber der Landesgartenschau Baden-Württemberg mit rund 900.000 Besuchern. Im gleichen Jahr wurde das neue Kultur- und Tagungszentrum „Alte Mälzerei“ eingeweiht und der erste Ausbauabschnitt der B 27 freigegeben. Ebenfalls 1997 wurde der Wohnbauschwerpunkt „Waldsteige West II“ in Neckarelz mit 500 Wohnungen übergeben und Mosbach konnte den Titel als letzte „wildeste Region im Wilden Süden“ des SDR 3 holen.

Ein Jahr später wurde das Spaß- und Freizeitbad faMos nach einer Generalsanierung neu eröffnet. 1999 gab es erste Ansiedlungen im neuen interkommunalen Gewerbegebiet TECHNO und die Stadt startete die Existenzgründerinitiative „Ideenwerkstatt“.

Zum 50. Landesjubiläum im Jahre 2002 richtete Mosbach die 25. Heimattage Baden-Württemberg aus. 2003 wird Mosbach an das S-Bahn-Netz Rhein-Neckar angeschlossen. 2009 erhält die Berufsakademie Hochschulstatus, seitdem führt diese den Namen Duale Hochschule Baden-Württemberg Mosbach. Nachdem die Bundeswehr den Standort Mosbach 2010 aufgegeben hatte, konnte im Areal der Neckartal-Kaserne im Zuge der Konversion Gewerbe sowie das Training – Center „Retten und Helfen – Ausbildung & Training für Bevölkerungsschutz, Katastrophen-Vorsorge sowie innere und äußere Sicherheit“ angesiedelt werden.

Mehr über die bewegte Geschichte Mosbachs erfahren Sie z.B. im Stadtmuseum Mosbach, im Stadtarchiv oder bei einer der vielseitigen Stadtführungen, organisiert von der Tourist Information.